Chế độ Pol Pot đã giết hại từ 1,5 tới 2,3 triệu người trong giai đoạn 1975-1979, trong tổng dân số gần 8 triệu. Mục tiêu của chế độ là các nhà sư Phật giáo, những trí thức có ảnh hưởng phương tây, những người có vẻ là trí thức (như những người đeo kính), những người tàn tật, các dân tộc thiểu số như Lào và Việt Nam.

Ngoài việc tiêu diệt các nhà sư Phật giáo, chế độ Pol Pot còn bãi bỏ mọi tôn giáo và giải tán các nhóm thiểu số, cấm họ nói những ngôn ngữ của họ cũng như thực hiện các lễ nghi theo phong tục. Điều này có thể được giải thích qua học thuyết Mác-Lênin về tôn giáo. Ph Ăng-ghen đã nói:

"Tất cả mọi tôn giáo chẳng qua chỉ là sự phản ánh hư ảo – vào đầu óc con người - của những lực lượng bên ngoài chi phối cuộc sống hàng ngày của họ; chỉ là sự phản ánh trong đó những lực lượng ở trần thế đã mang hình thức những lực lượng siêu trần thế".

Ngay sau khi Phnom Penh sụp đổ, Khmer Đỏ bắt đầu tiến hành những cuộc cải cách cộng sản triệt để, và Sihanouk bị đặt vào vị trí lãnh đạo bù nhìn. Khmer Đỏ ra lệnh sơ tán toàn bộ khỏi Phnom Penh và tất cả các thành phố, thị xã chính của đất nước. Những người sơ tán được tuyên truyền rằng họ phải ra đi để tránh những cuộc ném bom của người Mỹ.

Tiến sĩ Gregory H. Stanton, đã viết trong cuốn Những chiếc khăn quàng xanh và những ngôi sao vàng: Sự xếp hạng và biểu tượng hoá trong Cuộc diệt chủng ở Campuchia:

"Những người lãnh đạo chính của chế độ Pol Pot đã đọc lý thuyết Marx của André Gunder Frank rằng các thành phố là những vật ký sinh vào nông thôn, rằng chỉ giá trị lao động là giá trị thật sự, rằng các thành phố chiếm đoạt giá trị thặng dư của những vùng nông thôn. Vì thế, ngay sau khi chiếm được quyền lực, Khmer Đỏ sơ tán toàn bộ các thành phố theo hình thức ép buộc, gồm cả những người không nên đi sơ tán như các bệnh nhân trong bệnh viện và những đứa trẻ mới sinh."

Năm 1976 mọi người được tái xếp hạng thành những người có đủ mọi quyền lợi (căn bản), ứng cử viên, và người mới đến - gọi thế vì đa số người thuộc loại này là người mới đến từ các thành phố. Những người mới đến được đánh dấu để tiêu diệt. Các khẩu phần của họ bị giảm xuống còn hai bát cháo, hay "juk" một ngày. Điều này khiến cho nạn đói xảy ra bên trong tầng lớp mới đến.

Lãnh đạo Khmer Đỏ khoe khoang trên đài rằng chỉ một hay hai triệu người trong số dân chúng toàn cuộc là cần thiết để xây dựng một xã hội điền địa cộng sản không tưởng. Đối với những người khác, thì theo câu châm ngôn, "sống cũng chẳng được gì; chết cũng chẳng mất gì".

Hàng trăm ngàn người mới đến đã bị xiềng xích, bị buộc phải đào mồ chôn chính mình. Sau đó các binh sĩ Khmer Đỏ đánh họ đến chết bằng những thanh sắt và những cái cuốc hay chôn sống họ. Một chỉ thị của Khmer Đỏ về việc giết chóc đã ra lệnh, "Không được làm phí đạn dược."

Khmer Đỏ cũng xếp hạng dân theo tôn giáo và dân tộc. Theo cuốn sách của Father Ponchaud Campuchia: Năm không:

bắt đầu từ năm 1972 những chiến binh du kích đã tống toàn bộ dân chúng ở các làng mạc và thị trấn họ chiếm được vào sống trong rừng và thường đốt nhà của họ để họ không còn gì để quay về.

Khmer Đỏ từ chối những lời đề nghị viện trợ nhân đạo, một quyết định cho thấy là một thảm hoạ nhân đạo, khi hàng triệu người đã chết đói và vì phải làm việc quá sức ở vùng nông thôn.

Sở hữu trở thành công cộng, và giáo dục chỉ được tiến hành ở các trường làng. Chế độ Pol Pot đặc biệt tàn bạo đối với bất đồng chính trị và đối lập. Tra tấn diễn ra khắp mọi nơi. Một số ví dụ, tù nhân bị trói vào khung sắt của giường nằm và bị cắt cổ.

Hàng nghìn chính trị gia và quan chức bị buộc tội hợp tác với chính phủ cũ bị giết hại trong khi Phnom Penh biến thành một thành phố ma với rất nhiều người chết đói, bệnh tật hay bị hành quyết. Mìn là thứ Pol Pot coi là "người lính tuyệt vời" và được rải khắp mọi vùng nông thôn. Danh sách thương vong thời Pol Pot hiện vẫn còn gây tranh cãi. Các nguồn đáng tin cậy ở Tây và Đông [7] cho rằng số người chết dưới thời Khmer Đỏ là 1,6 triệu. Một con số cụ thể, là ba triệu người chết trong giai đoạn 1975 và 1979 được chế độ Phnom Penh là PRK đưa ra. Ponchaud cho rằng 2,3 triệu người—dù con số này có hàng trăm ngàn người chết trước khi CPK nắm quyền;Dự án về Diệt chủng tại Campuchia của Đại học Yale[8] ước tính 1,7 triệu người; Ân xá quốc tế ước tính 1,4 triệu; và Uỷ ban quốc gia Hoa Kỳ, 1,2 triệu. Khieu Samphan và Pol Pot, đưa ra con số 1 triệu và 800.000 nhưng con số này bị cho là thấp hơn thực tế. CIA ước tính rằng có 50.000 đến 100.000 người bị hành quyết.

Năm 1976, Sihanouk bị quản thúc tại gia và Pol Pot lên làm Thủ tướng và người cầm đầu nhà nước chính thức là Khieu Samphan bạn học của Pol Pot.

Tới năm 1978, thảm hoạ nhân đạo ở Campuchia dưới chế độ Pol Pot đã hiển hiện. Những cố gắng của chế độ nhằm thanh trừng những yếu tố Việt Nam ra khỏi Campuchia ngày càng tăng dẫn tới các cuộc tấn công vào lãnh thổ Việt Nam. Cuối năm 1978, để trả đũa những mối đe doạ ở biên giới và tới người dân Việt Nam, Việt Nam tấn công Campuchia lật đổ chế độ Khmer Đỏ.

Quân đội Campuchia dễ dàng bị đánh bại và Pol Pot chạy tới vùng biên giới Thái Lan. Tháng 1 năm 1979, Việt Nam hỗ trợ lập ra một chính phủ mới với người đứng đầu là Heng Samrin, gồm những người thuộc lực lượng Khmer Đỏ đã chạy sang Việt Nam để tránh các cuộc thanh trừng. Pol Pot vẫn giữ được một vùng nhỏ ở phía tây đất nước. Lúc ấy, Trung Quốc, trước kia từng ủng hộ Pol Pot, tấn công Việt Nam, gây ra một cuộc chiến tranh biên giới Việt-Trung ngắn.

Pol Pot tán thành một thứ tập hợp các triết lý cấp tiến, được gọi là Học thuyết "Anka", được sửa đổi theo chủ nghĩa quốc gia Khmer. Muốn xây dựng một chủ nghĩa ruộng đất nguyên thuỷ, Khmer Đỏ tán thành một xã hội ruộng đất hoàn toàn theo đó tất cả các phát minh kỹ thuật hiện đại đều bị cấm ngặt. Pol Pot là kẻ đối lập lại với thuyết chính thống Xô viết. Bởi vì ông là người chống Xô viết nên Cộng hoà nhân dân Trung Hoa coi ông là thích hợp để chống Việt Nam (và vì thế cũng là chống Liên Xô). Các nước phương tây cũng có quan điểm gần tương tự, ủng hộ ngoại giao cho Khmer Đỏ sau khi họ bị người Việt Nam lật đổ năm 1979.